Es probable que estas islas no estuvieran habitadas cuando fueran por primera vez avistadas por navegantes europeos en 1470. De ahí en adelante, los portugueses comenzaron a asentar en ellas a convictos y judíos exiliados y establecieron plantaciones de caña de azúcar, utilizando mano de obra esclava traída del continente africano. Estratégicamente ubicados a 300 kilómetros del litoral africano, los puertos naturales isleños fueron utilizados por los portugueses como parada de suministro para navíos en el siglo XV. Mercaderes de esclavos españoles, ingleses, holandeses y portugueses paraban ahí, llevando su carga a América, y algunos esclavos permanecían en las islas, que luego habrían de convertirse en las mayores productoras africanas de caña de azúcar.
Las rebeliones no tardaron en estallar y el esclavo Amador encabezó una revuelta que lo llevó a controlar dos tercios de São Tomé, donde se proclamó rey.
Vencidos poco después, los rebeldes se refugiaron en quilombos (reductos guerrilleros en la selva), no sin antes quemar los cultivos.
La agricultura desapareció durante casi tres siglos. En el siglo XVII las islas fueron retenidas por los holandeses antes de regresar a control portugués. Volvieron a ser un depósito de esclavos en tránsito hasta que en el siglo XIX se introdujo el café y el cacao. A fines del siglo XIX, luego de un período de decadencia, la colonia recuperó su prosperidad con el cultivo de cacao. Aun después de la abolición, tardíamente decretada en 1869, la esclavitud subsistió bajo formas disfrazadas (los «hombres libres» eran contratados por nueve años con un salario fijo), lo que motivó rebeliones y un boicot internacional contra la colonia portuguesa en los primeros años del siglo XX.
Con una nueva variante, la «neoesclavitud» perduró hasta mediados del siglo. Una Sociedad de Inmigración de São Tomé e Príncipe organizó la trata moderna, «contratando» trabajadores para las plantaciones en las otras colonias portuguesas, Angola, Cabo Verde, Guinea y Mozambique. Esta inmigración «reafricanizó» el país, al mezclarse con los filhos da terra (hijos de la tierra), descendientes de varios siglos de mestizaje entre los primeros nativos y los portugueses. Durante el período «colonial-fascista» de Antonio Oliveira Salazar y Marcelo Caetano la represión fue durísima y en febrero de 1953 más de mil personas fueron asesinadas en menos de una semana en la localidad de Batepa.
La matanza llevó a los rebeldes a organizarse y así se creó en 1969 el Movimiento de Liberación de São Tomé e Príncipe (MLSTP), con dos objetivos fundamentales: independencia y reforma agraria.
El 90% de la tierra de São Tomé e Príncipe era propiedad de empresas extranjeras y, aunque las islas son muy fértiles, casi todos los alimentos que consumían debían ser importados, debido a la irracional política de monocultivo. Los trabajadores agrícolas fueron una de las principales bases de apoyo del MLSTP, como quedó demostrado durante la huelga general de 24 horas de agosto de 1963, que paralizó totalmente las plantaciones.
Aunque las condiciones del territorio impidieron la lucha armada en São Tomé e Príncipe, el MLSTP realizó un intenso trabajo político clandestino, que le valió el reconocimiento de la OUA y de los No Alineados. Junto con el MPLA de Angola, el PAIGC de Guinea y Cabo Verde y el FRELIMO de Mozambique, integró la Conferencia de Organizaciones Nacionalistas de las Colonias Portuguesas. Era, entonces, el único interlocutor válido cuando, tras la Revolución de los Claveles de 1974, Portugal emprendió la descolonización.
El MLSTP integró en 1974 un gobierno de transición y al año siguiente se proclamó la independencia. Desde entonces, la banca y las tierras fueron nacionalizadas y la medicina socializada; se creó una moneda nacional, mientras una profunda reforma administrativa reestructuró el aparato estatal heredado del colonialismo y una campaña de alfabetización estimuló los «círculos de cultura popular».
Estas reformas fueron resistidas por una fracción encabezada por el ministro de Salud, Carlos de Graça, quien huyó a Gabón y comenzó a preparar desde allí una invasión mercenaria a las islas, a comienzos de 1978. En agosto de ese año, el MLSTP realizó su primer congreso, cuyo ánimo era la consolidación de sus filas, fortaleciendo la formación de una Milicia Popular y de organizaciones de masas para «defender la revolución».
En marzo de 1986, dos grupos de oposición con base fuera del país, la Unión Democrática Independiente de São Tomé e Príncipe (UDISTP) y el más radical Frente de Resistencia Nacional de São Tomé e Príncipe (FRNSTP), fundado por Carlos da Graça, anunciaron la formación de una alianza llamada Coalición Democrática Opositora con el fin de exigir la realización de elecciones libres en su país. Un mes más tarde un barco pesquero con 76 miembros del FRNSTP arribó a Walvis Bay, el enclave sudafricano en Namibia, con el objetivo de reclamar al gobierno de Pretoria ayuda militar para desestabilizar a su similar de São Tomé. Estas medidas llevaron a la renuncia de Carlos de Graça a la presidencia del FRNSTP, que en mayo de 1986 manifestó su voluntad de cooperar con el gobierno de su país, con la condición de que fueran retiradas las tropas cubanas y angoleñas instaladas en el mismo.
En 1985, en medio de la mayor sequía de la historia del país, el gobierno inició un proceso de apertura económica que se materializó en la adopción de una nueva legislación para las inversiones extranjeras. Gradualmente el Estado fue disminuyendo su control sobre el conjunto de la economía, que hasta el presente es muy dependiente de productos primarios como el cacao, el café y las bananas. Simultáneamente, el gobierno comenzó a promover la participación del capital extranjero en la agricultura, en la actividad pesquera y en el turismo.
En marzo de 1990, la Asamblea Nacional Popular aprobó las enmiendas a la Ley Fundamental, que serían sujetas a su confirmación por un referéndum popular. Los cambios permitieron el pasaje a un sistema político con funcionamiento de varios partidos, en donde también son admitidos candidatos independientes en las elecciones legislativas, y fijaron en dos mandatos de cinco años la máxima permanencia en el cargo del presidente de la República.
Las primeras elecciones parlamentarias desde la independencia fueron celebradas en enero de 1991. El partido opositor Convergencia Democrática, de Leonel d'Alva, resultó triunfador. En marzo, el ex primer ministro Miguel Trovoada regresó del exilio y no encontró oposición en las elecciones presidenciales.
La situación social y económica del país empeoró como resultado de un programa de austeridad impuesto por el FMI y el Banco Mundial. Los salarios en el sector público fueron congelados, un tercio de los 5 mil empleados públicos fueron despedidos y la moneda se devaluó 80%.
Las elecciones de 1998 marcaron el regreso al gobierno del MLSTP. Al asumir como primer ministro en enero de 1999, Guilherme Posser da Costa señaló que su gobierno de centro izquierda habría de introducir un «paquete de austeridad», al tiempo que buscaría reactivar la economía a través de la exploración de yacimientos petrolíferos y el desarrollo de la agricultura.
En abril de 2002, Gabriel Costa juró como primer ministro tras haber vencido en las elecciones legislativas celebradas en marzo. El gobierno fue compartido por el MLSTP y una coalición llamada MDFM/MPCD.
En abril de 2003, Fradique De Menezes, inicialmente elegido en 2001, fue reelecto presidente. En julio fue electa Maria Das Neves como primera ministra.
En julio de 2003, mientras el premier De Menezes se encontraba de visita en Nigeria, las tropas militares tomaron el control del archipiélago, arrestaron a las principales figuras del gobierno y establecieron una «junta nacional de salvación».
Nueve días después, los líderes del golpe de Estado aceptaron las demandas de los mediadores internacionales y devolvieron el poder al mandatario. Se acordó una amnistía para los protagonistas del golpe, el establecimiento de un nuevo gobierno y la celebración de elecciones.
En setiembre de 2003, De Menezes comenzó una renovación total de las fuerzas armadas y criticó públicamente al ejército por no haber protegido la democracia durante el breve pero intenso golpe de Estado.
En julio, Menezes acordó con su par nigeriano, Olusegun Obasanjo, desarrollar la exploración y explotación de las reservas de crudo de São Tomé. Durante un encuentro realizado en Rivers State (corazón de la industria de hidrocarburos de Nigeria), ambos mandatarios firmaron un acuerdo que promovería la actividad petrolera de la zona, con la aspiración de que el mismo sirviera de modelo de cooperación para las naciones africanas.
Una serie de denuncias de corrupción determinó, en setiembre de 2004, que el presidente Menezes sustituyera a la primera ministro Das Neves por Damiao Vaz d'Almeida, del opositor MLSTP y proveniente de la pequeña isla de Príncipe –que se siente, normalmente, desplazada por el gobierno del archipiélago.
Un acuerdo entre Nigeria, São Tomé, y las petroleras estadounidenses Chevron Texaco y Exxon Mobil y la nigeriana Dangote Energy Ressources, firmaron, en febrero de 2005, un acuerdo para explorar una zona común en busca de petróleo y gas natural. En junio, en medio de acusaciones de corrupción, que esta vez recaían sobre el propio presidente De Menezes, renunció Vaz d'Almeida y el MLSTP abandonó el gobierno.
En las elecciones parlamentarias de abril de 2006, el oficialista MDFM/MPCD ganó la mayor cantidad de escaños –23 de 55–; el MLSTP consiguió 19 y la Alianza Democrática Independiente 12.
A fines de mayo, empresas exploradoras estadounidenses y nigerianas anunciaron el hallazgo de petróleo y gas natural en la zona común y la apertura de los ocho primeros pozos. En mayo de 2007, el país logró un acuerdo para que Angola –el segundo mayor productor de petróleo de África– colaborara con São Tomé en la extracción de crudo. 28 El Club de París anunció, también en mayo de 2007, que condonaba el 100% de la deuda del país (casi 24 millones de dólares) con ese organismo.