Antiguos centros agrícolas como Coresma (curso inferior del Amur-darya), Maveranajr (entre el curso medio del Amur-darya y Sir-Darya) y el valle de Ferganá, dieron lugar a los primeros Estados, de lengua indoeuropea, surgidos en el siglo X a.C. Entre los siglos VI a.C. y VI d.C. fueron parte del Imperio Persa de los Aheménidas, el imperio de Alejandro Magno, los reinos Greco-Bactriano y de Kushán, el Estado de los hunos blancos eftalitas.
Los turcos nómades anexaron la mayor parte de Asia Central a su khanato turco desde el siglo VI al VIII. Llegaron al territorio de Uzbekistán los turcófonos, que se mezclaron con los habitantes locales. A mediados del siglo VIII fueron conquistados por los árabes, que propagaron el Islam, sobre todo en las ciudades.
Desde el siglo IX hasta inicios del XIII, cuando declinó el poder de los califas y aumentó el de dinastías locales Samánidas, Karajánidas y los shas de Coresma, los musulmanes desarrollaron mucho la agricultura y las artesanías. Las ciudades de Bujará, Samarkanda y Urguench eran prósperos centros comerciales para las caravanas que atravesaban la Gran Ruta de la Seda, de China a Bizancio.
Entre 1219 y 1221 Coresma fue devastada por los mongoles y entregada al hijo mayor de Gengis Khan. Maverannajr y Ferganá quedaron para el segundo hijo, Chagatai. Los habitantes pasaron a llamarse chagatais. Las estepas fueron refugio para las tribus turcas y mongolas. En la segunda mitad del siglo XIV, Timur, jefe de una de estas tribus, tomó Maverannajr y convirtió Samarkanda en la capital de su imperio.
La unión de tribus de nómades a los que se llamó uzbekos se formó en el siglo XV, en el Kazajstán Central. Mujamed Sheibaní, uno de los jefes uzbekos, conquistó Maverannajr a comienzos del siglo XVI. Los recién llegados dieron su nombre a todos los habitantes del país. Una vez disuelto el Estado de Sheibaní, surgieron los khanatos (teocracias feudales, de uzbekos, turkmenos, tayikos, kirguises y karakalpakos). En 1512, surgió el khanato de Jivá, cuya elite militar pertenecía al pueblo uzbeko de kungratos. Su jefe, Mujamed Amín, fundó en 1806 la dinastía que gobernó Jivá hasta 1920.
A mediados del siglo XVI surgió el khanato de Bujará de elite militar uzbeko manguite. El jefe manguite Mujamed Rajim fundó, en 1753, una dinastía que gobernó también hasta 1920. El khanato de Bujará alcanzó la cumbre de su gloria en los tiempos del khan Nasrulá (1826-1860). A comienzos del siglo XIX los emires de Ferganá, de la Dinastía Ming, crearon el khanato de Kokand.
Estos estados, sin fronteras definidas, no eran capaces de controlar la fidelidad absoluta de sus jefes regionales. Los emires de Jiva y Bujará ejercían una soberanía nominal sobre las tribus turcas del desierto de Karakum (traficantes de esclavos en Irán). Aunque estaban en su máximo grado de organización, no podían enfrentar la inminente expansión europea, justo en Asia Central, donde chocaban los intereses de Rusia y Gran Bretaña, respecto al mercado del algodón.
La ofensiva rusa en 1860 fue dificultada por el aislamiento geográfico de los Estados, como el caso de Jiva, rodeado por desiertos. En 1867 el zar creó la provincia de Turquestán, con centro en Taskent, que pertenecía a Kokand, al que anexó en 1875. A fines del siglo XIX la provincia incluía Samarkanda, Sir-Dariá y Ferganá. En agosto de 1873 el khan de Jivá y, en setiembre, el emir de Bujará aceptaron el protectorado ruso. Las difíciles condiciones de vida impuestas por Moscú provocaron varios levantamientos, como el de Andizhán, en 1898, y el de Asia Central, en 1916.
Caído el zar en 1917, el poder pasó primero al comité del Gobierno Provisional y de los soviets y luego, tras el triunfo de la insurrección de octubre en Petrogrado, al Soviet de Taskent. En 1918, el Ejército Rojo frustró un intento de gobierno musulmán autónomo en Kokand, y un levantamiento de la «Unión de lucha contra los bolcheviques de Turquestán». El ejército ocupó Jiva en abril de 1920 y, en setiembre, Bucjara. La reforma agraria comenzó en 1921. Las operaciones militares continuaron hasta mediados de 1922, cuando el efecto de las reformas desacreditó a los rebeldes.
En 1924, Moscú reorganizó las fronteras de Asia Central con un criterio étnico. Nació la República Socialista Soviética (RSS) de Uzbekistán. En mayo de 1925, Uzbekistán pasó a formar la Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas (URSS). Tayikistán formó parte de Uzbekistán (como República autónoma) hasta 1929, cuando se incorporó a la URSS. Durante el gobierno de Josef Stalin, varios uzbekos fueron condenados a muerte, incluso el primer ministro, Fayzullah Khodzhayev, y el primer secretario del Partido Comunista (PC), Akmal Ikramov (ambos serían rehabilitados en 1953). También durante la década de 1930, la capital fue transferida de Samarkanda a Taskent.
Las reformas, dirigidas a desarrollar el potencial agrario de la región (desde 1956 en base al monocultivo de algodón) con la construcción de inmensos canales de riego y embalses, convirtieron al país en el primer proveedor de algodón de la URSS y el tercer productor mundial. Los métodos, sin embargo, terminaron por desecar completamente, en menos de 30 años, el mar de Aral, la cuarta superficie acuática cerrada del mundo.
Sharaf Rashídov gobernó desde 1956 a 1983 en un período de gran estabilidad general en la República.
Cuando Leonid Brezhnev asumió la dirección del PC de la URSS, en 1983, cambió el gobierno de Uzbekistán. El nuevo primer secretario local, Inamjon Ousmankhodjaev, reveló que las cifras oficiales de las cosechas de algodón anteriores eran falsas.
El escándalo en la URSS incluyó detenciones, procesos contra 4 mil funcionarios y expulsiones del partido dirigente, pero no cambios estructurales.
Desde 1985, los cambios iniciados por Mijaíl Gorbachov, el deterioro de la situación económica y del poder central del Partido Comunista de la Unión Soviética (PCUS), provocaron conflictos étnicos y religiosos en Uzbekistán, originados en la resistencia de la mayoría musulmana sunnita contra el anticlericalismo del PCUS.
La invasión soviética de Afganistán (1979-1989), donde combatían sunnitas, creó en Uzbekistán un clima hostil hacia Moscú y la minoría rusa residente. Sus consecuencias más agudas fueron el conflicto en Ferganá, en junio de 1989, y los choques en Namangán, en diciembre de 1990.
Islam Karimov, primer secretario del Partido Comunista de Uzbekistán en 1989, fue nombrado presidente de la URSS en 1990. En agosto de 1991 el Soviet de Uzbekistán aprobó la Ley de Independencia y en diciembre, en Alma Ata (Kazajstán), la delegación uzbeka firmó la creación de la Comunidad de Estados Independientes (CEI). Ese mes, con la proscripción de la mayoría de los partidos opositores, Karimov fue electo presidente.
Karimov impuso un estilo autoritario y basó el nuevo rumbo de Uzbekistán en el modelo del sudeste asiático eliminando la disidencia y adaptando la economía al mercado. Se aprobó un plan de privatizaciones en enero de 1994 y aumentaron los precios de la canasta básica y de la energía hasta en 300%.
Se intentó, particularmente a partir de 1995, la contención de las influencias rusa e iraní en la región. Karimov apoyó el embargo estadounidense contra Irán y llamó a la creación de un «Turquestán común», para impedir las tentaciones imperialistas de Rusia. Junto a Israel y Estados Unidos se pronunció, a fines de 1997, contra el levantamiento del embargo económico a Cuba en la Asamblea General de la ONU.
En noviembre de 1998, Karimov apoyó a Rusia en su guerra contra Chechenia. El Movimiento Islámico de Uzbekistán (MIU), dirigido por un comandante Talibán, había lanzado una ofensiva con el fin de crear un estado islámico al noreste del país. El gobierno acusó al MIU de haber hecho estallar, en 1999, varios coches-bomba en Uzbekistán.
El 9 de enero de 2000 Karimov fue reelecto con el 92% de los votos. La Organización para la Cooperación y la Seguridad de Europa (OCSE) no envió observadores esgrimiendo fuertes críticas al sistema electoral y Estados Unidos habló de comicios «ni libres ni justos».
En junio de 2001 con su unión al Grupo de los Cinco de Shanghai –China, Rusia, Kazajstán, Kirguizstán y Tayikistán– se creó la Organización de Cooperación de Shanghai (OCS), que acordó luchar contra la militancia étnica y religiosa.
Karimov fue un aliado clave de Washington en sus ataques a Afganistán, al ceder su espacio aéreo y su base militar para el despliegue de las tropas estadounidenses. Luego de fuertes presiones internacionales, en diciembre de 2001, Karimov abrió su frontera con Afganistán a la ayuda internacional de ONU y otras organizaciones humanitarias.
Luego de cinco años de establecida, en marzo de 2002, la Sociedad de Derechos Humanos de Uzbekistán (SDHU) fue reconocida oficialmente como la primera organización de derechos humanos completamente independiente del país.
En marzo de 2004, el gobierno uzbeko atribuyó la muerte de alrededor de 20 personas en ataques con bombas y disparos a extremistas islámicos.
En noviembre, los presidentes de Uzbekistán y Turkmenistán firmaron en Bujara (ciudad situada al sur del país y cercana a la frontera turkmena) una declaración de amistad que puso fin a varios años de falta de confianza entre ambos países. Karimov y Saparmyrat Niyazov declararon que todos los asuntos bilaterales serían resueltos entre ambos gobiernos; además, ambos líderes estuvieron de acuerdo en compartir recursos acuíferos y en facilitar los viajes entre los dos países, eliminando las restricciones existentes.
Un alzamiento popular en mayo de 2005, el mayor desde la independencia en 1991, trajo aparejada dura represión gubernamental, con alrededor de 500 muertos en la ciudad de Andizán, al este del país. Miles de manifestantes armados llevaron la ciudad a una situación caótica, liberando a los presos y entablando refriegas con las fuerzas de seguridad. Tras estos sucesos, el país fue sancionado por la Unión Europea.
Las sanciones se renovaron en mayo de 2007, debido a las pésimas condiciones generales de los derechos humanos. Taskent declaró que la medida era totalmente infundada y que sólo aumentaba la presión y dificultaba la implementación de programas de cooperación la UE.